29.07.2015
Обычно, небольшая винтовая область p53 связывает место рецептора MDM2, но если молекула с подобной формой может связать место рецептора MDM2 достаточно сильно это может предотвратить от связывания р53, что делает р53 более доступным для подавления опухоли.
Много различных видов молекулярных имитаторов спирали p53 были разработаны, чтобы разрушить p53-MDM2 взаимодействие, включая сшитые пептиды, циклические шпильки пептиды, бета-пептиды, пептоиды(N-замещенные олигоглицины), олигоариламиды, спиролегомеры. Эти молекулы намного больше, чем типичные мало-молекулярные лекарства и имеют интересные свойства сворачивания, которые необходимо преодолеть для достижения жесткой привязки. Сшитые пептиды, к примеру, имеют функцию углеводородной "скобы", которая помогает укрепить спиральное расположение в растворе, что в свою очередь увеличивает сродство.
С помощью молекулярного моделирования Folding@home мы изучили спаренное сворачивание и привязки спирали p53 к MDM2 чтобы обратиться к нескольким ключевым вопросам. Одна задача - понять роль конформационной динамики в формировании связанного механизма - такая информация в конечном счете может помочь проектировать лучше-связанные молекулярные имитаторы.
Еще один вопрос это можно или нельзя использовать моделирование молекулярной динамики для обнаружения компетентно-связанных структур рецепторов MDM2 в отсутствие связанной кристаллической структуры. В новой работе из нашей лаборатории ("Белки 2015" авторы:"Pantelopulos" и другие) мы показываем, что моделирования без лигандов MDM2, начиная со структур расщепления с закрытой привязкой можно попробовать способы расщепления с открытой привязкой. Мы также протестировали производительность нескольких недавних моделей силового поля в предсказании экспериментальных измерений NMR. Мы обнаружили, что все силовые поля выполняются так же хорошо, но большее время моделирования (выход за микросекунды) лучше согласуется с экспериментом.
Вы можете прочитать о нашей работе в последнем выпуске Белков:
Моделирование динамики белков для нахождения привязки компетентных структур
Мутация в подавителя-опухоли белка p53 является общей чертой большинства видов рака. Белок MDM2, чья работа заключается в подавлении p53 через их прямое взаимодействие - поэтому это стало основной целью для терапии рака.Обычно, небольшая винтовая область p53 связывает место рецептора MDM2, но если молекула с подобной формой может связать место рецептора MDM2 достаточно сильно это может предотвратить от связывания р53, что делает р53 более доступным для подавления опухоли.
Много различных видов молекулярных имитаторов спирали p53 были разработаны, чтобы разрушить p53-MDM2 взаимодействие, включая сшитые пептиды, циклические шпильки пептиды, бета-пептиды, пептоиды(N-замещенные олигоглицины), олигоариламиды, спиролегомеры. Эти молекулы намного больше, чем типичные мало-молекулярные лекарства и имеют интересные свойства сворачивания, которые необходимо преодолеть для достижения жесткой привязки. Сшитые пептиды, к примеру, имеют функцию углеводородной "скобы", которая помогает укрепить спиральное расположение в растворе, что в свою очередь увеличивает сродство.
С помощью молекулярного моделирования Folding@home мы изучили спаренное сворачивание и привязки спирали p53 к MDM2 чтобы обратиться к нескольким ключевым вопросам. Одна задача - понять роль конформационной динамики в формировании связанного механизма - такая информация в конечном счете может помочь проектировать лучше-связанные молекулярные имитаторы.
Еще один вопрос это можно или нельзя использовать моделирование молекулярной динамики для обнаружения компетентно-связанных структур рецепторов MDM2 в отсутствие связанной кристаллической структуры. В новой работе из нашей лаборатории ("Белки 2015" авторы:"Pantelopulos" и другие) мы показываем, что моделирования без лигандов MDM2, начиная со структур расщепления с закрытой привязкой можно попробовать способы расщепления с открытой привязкой. Мы также протестировали производительность нескольких недавних моделей силового поля в предсказании экспериментальных измерений NMR. Мы обнаружили, что все силовые поля выполняются так же хорошо, но большее время моделирования (выход за микросекунды) лучше согласуется с экспериментом.
Вы можете прочитать о нашей работе в последнем выпуске Белков:
Микросекунды моделирования MDM2 и его комплекса с p53 приводят к пониманию точности силового поля и конформационной динамики George A. Pantelopulos и Vincent а. Voelz. Белки: Структура, функции и биоинформатика (2015)